Здоровье детей после ЭКО.

В настоящее время, количество людей, зачатых и рождённых с помощью ЭКО таково, что это уже составляет значительный процент общества. Поэтому вопросы здоровья детей, рожденных после применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, не могут не интересовать как специалистов медицины, так и потенциальных родителей. В 2018 году, первому ребёнку, рождённому в результате, ЭКО исполнится 40 лет. У самой Луизы Браун и её сестры уже есть собственные здоровые дети, рождённые в результате естественного зачатия. Не это ли лучшее доказательство, что ЭКО у родителей не означает бесплодия у детей. В настоящее время после применения метода ЭКО во всем мире родилось более 4 миллионов человек.

С чего же начались опасения общества относительно здоровья детей, рождённых в результате ЭКО? Началось всё с препаратов для стимуляции суперовуляции. В те годы, существовала стойкая неприязнь женщин к использованию любых видов гормональных препаратов. Действительно, в те годы, как состав, так и необходимые дозировки препаратов, оставляли желать лучшего. Плюс к этому, огромные дозы прогестерона, который назначался для поддержки лютеиновой фазы стимулированного цикла, наверняка вызывал определённые побочные эффекты и как следствие – опасения за состояние здоровья. Вторым аспектом был тот факт, что людям было очень тяжело осознать даже теоретическую возможность оплодотворения, культивирования человеческого эмбриона в условиях лаборатории. Это сейчас население спокойно воспринимает любые аспекты ВРТ, а тогда это было просто фантастикой. Определённые сомнения вызывали вопросы заморозки/разморозки эмбрионов. Как и в любой сфере человеческой деятельности люди боялись того, чего не знали/не понимали. Вторая волна недоверия была связана с разработкой технологии интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) в 1990г. Считалось, что метод ИКСИ более инвазивен, чем стандартное оплодотворение и менее физиологичен. Критики считали, что неполноценные сперматозоиды, которыми проводилось ИКСИ, будут давать больное потомство. Добавляла масла в огонь и ситуация с невероятным увеличением количества многоплодных беременностей, а соответственно увеличивался процент преждевременных родов, низкой и экстремально низкой массы плодов, что логично сказывалось на общей заболеваемости и смертности у этой категории детей [1,2,3]. Вместе с тем, появились исследования, отмечающие повышенную заболеваемость и у детей от одноплодных беременностей после ЭКО, авторы отмечают, что это вероятнее всего является следствием самого наличия заболеваний, которые привели к бесплодию у родителей [4,5,6].

Перинатальные исходы.

Как я уже упоминал выше, у детей, рождённых после ЭКО, вероятно отмечается более высокая частота низкого веса при рождении, преждевременных родов у матери, выше перинатальная смертность [7,8]. Это связано со статистически большей частотой многоплодных беременностей после ЭКО, что в большинстве своём обусловлено переносом более 1 эмбриона. Ни для кого не секрет, что многоплодная беременность сама по себе повышает перинатальные риски в разы. Статистика по многоплодным беременностям в разных странах различная, в среднем от 25 до 50% [9,10,11]. Согласно регистру ВРТ Российской ассоциации репродукции человека за 2015г. (последний опубликованный на период написания статьи), в РФ зафиксировано 15833 родов после ЭКО, из них одноплодные роды 12326, двойней 2938, тройней и более 95 случаев и по 474 случаям нет информации по количеству плодов. Таким образом РФ показывает великолепные результаты, имея от 19% до 22% многоплодных родов (даже если принять все 474 неизвестных случая за многоплодные) [12]. Решение проблемы многоплодных беременностей лежит на поверхности – переносить не более 1 эмбриона (single embryo transfer – SET, или elective single embryo transfer – eSET). Перенос единственного эмбриона статически значимо снижает частоту многоплодной беременности [13,14], а культивирование эмбриона до стадии бластоцисты существенно повышает вероятность наступления беременности, даже при переносе единственного эмбриона [15]. И я рад и горд, что в последние годы наблюдается отчётливая тенденция к переносу одного эмбриона, я сам сторонник переноса единственного эмбриона и стараюсь стремиться именно к таким переносам. Ведь абсолютно ясно, что чем меньше многоплодных беременностей мы будем получать после ЭКО – тем меньшее количество перинатальных осложнений мы будем иметь, а это в свою очередь изменит подход общества к применению методом ВРТ и необходимость в написании такого рода статей отпадёт сама собой. Однако в литературе можно встретить множество работ, указывающих на большую частоту перинатальных осложнений и при одноплодных беременностях после ЭКО в сравнении с естественным зачатием [16,17]. Объяснение этому, как правило, находится в изначальном состоянии здоровья матерей, которым проводят ЭКО, и самой причине, по которой ЭКО необходимо [18,19]. В 2012г. в авторитетном журнале Fertility&Sterility была опубликована статья доктора Hayashi под названием «Неблагоприятные акушерские и перинатальные исходы одноплодных беременностей могут быть связаны с материнскими факторами, связанными с бесплодием, а не с типом используемого метода ВРТ» [20]. Основная суть исследования заключалась в сравнении исходов одноплодных беременностей после стимуляции овуляции, внутриматочной инсеминации, ЭКО и естественного зачатия. Соответственно риск перинатальных осложнений был повышен у любых пациентов с бесплодием, вне зависимости от метода ВРТ.

Врожденные пороки.

Существует множество исследований высокого уровня доказательности, свидетельствующие о том, что у детей после ЭКО выше риск врожденных пороков развития [21,22]. Последний, опубликованный в 2012 г. мета анализ, включал 46 исследований с данными по 124 468 детям после ЭКО/ИКСИ, отметил возрастание рисков пороков развития по различным органам и системам [23]. А крупное многоцентровое исследование в Китае опубликованное в 2011г. включило 15 405 детей после ЭКО из семи разных клиник ВРТ с 2004 по 2008 г.г., показало наоборот снижение риска пороков развития. Они были обнаружены у 1,23% (189/15 405) детей после ЭКО, в то время, как средний показатель обнаружения пороков развития при естественном зачатии в Китае 1,35% [24]. Как и в ситуации с перинатальными исходами, причина, по-видимому, лежит в самой ситуации с фактором бесплодия. Rimm с соавторами опубликовали 2 мета анализа, включавшими исследования по здоровью детей после ЭКО. Первый был опубликован в 2004г., включал результаты 19 исследований и показали отношение шансов 1,29 (95% ДИ 1,01-1,67) по сравнению с детьми, зачатыми естественным путём [25]. Однако в своём втором мета анализе, опубликованном в 2011г., они включили в концепцию факторы бесплодия и отношение шансов стало 1,01 (95% ДИ 0,82-1,23). Таким образом, они сделали вывод, что ЭКО само по себе не приводит к увеличению риска врожденных пороков развития [26]. Крупное популяционное исследование, проведённое в Австралии, показало, что наличие бесплодия приводит к увеличению риска врождённых пороков вне зависимости от того, применялись методы ВРТ или нет [27]. Несмотря на то, что проведение процедуры ИКСИ является менее физиологичным, чем стандартное оплодотворение, последние научные работы показали отсутствие увеличения пороков развития у детей по сравнению со стандартным ЭКО оплодотворением [21,23,25,28].

Рост и развитие гонад.

Рост ребёнка является одним из самых простых для измерения признаков, в связи с чем широко применяется для наблюдения за развитием детей. Большинство исследований не выявило разницы в росте и его динамики у детей до 12 летнего возраста, зачатых с помощью ЭКО по сравнению с детьми, зачатыми естественным путём [29,30,31]. В ряде исследований показывается, что дети после ЭКО выше сверстников, зачатых естественным путём [32], даже после статистической корректировки на родительский рост и возраст. Есть указания на то, что дети после ЭКО, рождённые преждевременно и с изначальной низкой массой тела (<1500гр), были значительно выше сверстников в возрасте 6-10 лет [33]. Авторы объясняют это воздействием ростовых факторов и биомаркеров на этапе имплантации.

Вторым очень важным аспектом развития детей является половое созревание. На заре развития метода ИКСИ было много опасений, что мужской фактор бесплодия будет передаваться от отца к сыну. Многочисленные исследования не выявили каких-либо отклонений в половом развитии детей после ЭКО/ИКСИ [34,35,36]. В эти исследования включались мальчики 8-14 лет, рождённые после ЭКО/ИКСИ, как в препубертатном, так и в пубертатном периоде. Оценивались такие показатели, как размер пениса и яичек, уровни антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В и тестостерона. Не было выявлено никаких значимых различий по сравнению со сверстниками. Касательно девочек, рождённых после ЭКО/ИКСИ, не было выявлено различий в возрасте менархе, развитию половых органов и оволосению [36].

Физическое здоровье.

Опубликованы многочисленные исследования, посвященные физическом развитию детей после ЭКО [37,38]. Результаты этих исследований показывают отсутствие различий в физическом развитии детей, рожденных после ЭКО, по сравнению со сверстниками. Одно из последних исследований на эту тему, проведенное на выборке пациентов 18-26 лет, зачатых после ЭКО, показало отсутствие статистических различий показателей физического развития и здоровья по сравнению с общепопуляционными показателями [38]. Другие исследования отмечают наоборот, большую склонность к детским болезням, детей, рождённых в результате ВРТ [39,40]. Авторы отмечают более высокую частоту операций по поводу крипторхизма у мальчиков после ЭКО/ИКСИ [40]. Есть определённые указания на возможно более высокую частоту развития патологии сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии и повышенного уровня глюкозы крови у детей после ЭКО [41,42]. Таким образом, данный аспект имеет определённые контроверсионные моменты в связи с чем требуется проведение исследований с более высоким уровнем доказательности, в частности мета анализ.

Неврологическое здоровье и развитие.

Как правило, развитие тяжелой неврологической патологии, такой как детский церебральный паралич, является следствием повреждения нервной системы в результате преждевременных родов и/или при многоплодной беременности. Что подтверждается результатами мета анализа Hvidtjørn [43], опубликованного в 2009г. Анализ включал 9 исследований, 19462 ребёнка и показал повышение риска церебрального паралича у детей, рождённых после ЭКО. Однако подавляющее большинство исследований, учитывающих своевременные роды после ЭКО, показывают отсутствие каких-либо различий в неврологическом здоровье детей после ЭКО и зачатых самостоятельно [8,44,45].​

Психосоциальное развитие.           

Интересные данные получены по оценке психосоциального развития у детей после ЭКО. Родители и учителя отмечали определённую степень замкнутости детей, в то время, как тот же опрос среди сверстников и друзей показал отсутствие каких-либо поведенческих девиаций [46]. То есть взрослые видят «проблему», а дети нет, и не факт, что правы именно взрослые. Исследования, проведённые в группах 8-10 летних детей показывают отсутствие различий в когнитивном и психомоторном развитии у детей, зачатых с помощью ЭКО, по сравнению со сверстниками [47]. Исследование, проведённое среди школьников в Китае, показало отсутствие различий в отношении коммуникации, самозависимости, локомоции, навыков работы, социализации или самоуправления [48]. Другое исследование показало отсутствие различий в поведении детей после ЭКО и естественного зачатия [49]. Исследования, касающиеся повышенного риска аутизма у детей после ЭКО носят противоречивый характер. Исследование, проведённое в Дании в период с 1995 по 2003г.г. не выявило повышения риска аутизма у детей после ЭКО [43]. А в исследовании, проведённом в Израиле на выборке из 507 детей с аутизмом, доля детей после ЭКО была выше, чем в целом по Израилю [50]. Однако, для окончательного вывода о наличии или отсутствии риска, необходимо проведение исследований более серьёзного уровня доказательности – мета анализа.

Риск развития онкологических заболеваний.

В исследовании, проведённом в Великобритании в период с 1992 по 2008г.г., авторы изучали заболеваемость онкологическими заболеваниями у детей, рождённых после ЭКО. В исследование было включено 106013 детей, рождённых после ЭКО. Было выявлено 108 случаев развития онкозаболевания у этой категории детей, по сравнению с ожидаемым показателем онкозаболеваемости в 109 случаев (стандартизированное соотношение заболеваемости 0,98; 95% доверительный интервал [CI] 0,81 до 1.19; P = 0,87). Таким образом, авторы сделали вывод об отсутствии какого-либо риска повышения вероятности онкологических заболеваний у детей, по сравнению с популяционным риском. Авторы отметили повышение рисков рабдомиосаркомы и гепатобластомы, но эти данные не были статистически значимы [51]. Широкое исследование, проведённое в Нидерландах в 2002-2009г.г., не подтвердило повышенного риска ретинобластомы у детей, зачатых после ЭКО [52]. Кроме того, общенациональное исследование из Франции показало, что ретинобластома не связана с ВРТ, но может быть связана с самими факторами бесплодия [53].  Другое исследование случай-контроль не выявило существенной связи ни с одним из факторов родительского бесплодия или с методами его лечения после корректировки на вес при рождении и другие потенциальные онкогенные факторы [54].

Эпигенетические заболевания.

Эпигенетика относится к стабильно наследуемым фенотипам в результате изменений в хромосоме без изменений в последовательности ДНК. Двумя важными регуляторами экспрессии гена являются метилирование ДНК и модификация гистонов. Импринтинг генома является эпигенетическим механизмом, который регулирует метилирование ДНК, что приводит к проявлению отцовской или материнской аллели. Большинство импринтированных генов участвуют в росте и развитии плода, в то время как другие контролируют поведение. Нарушение процесса импринтинга может привести к различным дефектам и болезням развития [55,56,57].

На ранних этапах развития методов ВРТ высказывались опасения, что дети, зачатые с помощью ЭКО, могут иметь повышенный риск заболеваний, связанных с нарушением импринтинга, таких как синдром Беквита – Видеманна, синдром Ангельмана [58]. Высказывались также предположения, что само по себе бесплодие родителей может влиять на нарушение импринтинга [59]. Более поздние исследования не выявили корреляции между применением методов ВРТ и геномными нарушениями импринтинга, включая синдром Беквита – Видеманна, синдром Ангельмана, а синдром Прадера-Вилли и ретинобластому [60,61,62]. Необходимо признать, что на данный момент отсутствуют исследования высокого уровня доказательности, что связано с крайне низкой частотой развития импринтинговых заболеваний в популяции, а у детей после ЭКО тем более. Последние исследования не выявили существенных эпигенетических различий у детей, зачатых после ЭКО и естественным путём [63,64,65,66].

Заключение.

В данной статье я собрал все актуальные исследования, касающиеся состояния здоровья детей после ЭКО. Что же можно сказать в заключение? Абсолютное большинство исследований серьёзного уровня доказательности не выявило каких-либо статистически значимых отклонений в состоянии здоровья и развития детей, зачатых с помощью ЭКО. За 40 лет применения методов ВРТ в сознании людей скопилось огромное количество предрассудков и слухов, однако ни один из них не подтверждается серьезными научными исследованиями. Были ли обоснованы эти слухи? – много лет назад – безусловно, однако обоснованы они были отсутствием объективных статистических данных. На сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что нет никаких предпосылок полагать, что проведение ЭКО может оказать негативное влияние на ребёнка. Существуют риски для здоровья ребёнка после ЭКО, однако эти риски в первую очередь связаны с перинатальными осложнениями, в первую очередь многоплодной беременностью и преждевременными родами. Эти факторы во многом предотвратимы еще на этапе выбора количества эмбрионов на перенос. Второй фактор, влияющий на здоровье детей после ЭКО, это изначальная заболеваемость родителей и те факторы, которые привели к необходимости проведения ЭКО. Этот момент намного сложнее предотвратить, так как во всём мире и в РФ в частности, формируется модель беременности в старшем репродуктивном, и даже в пременопаузальном периоде, когда как известно риск перинатальной заболеваемости выше в разы. Определённым выходом из этой ситуации может стать широкое информирование населения о возможностях современной репродукции, омоложение возраста наступления беременности, применение методов сохранения фертильности, таких как витрификация ооцитов. Необходимо информировать гинекологов первичного звена о необходимости консультирования пациенток по вопросам реализации репродуктивной функции вне зависимости от возраста, либо направление таких пациенток на консультацию в специализированные клиники. 

Использованные источники:
  1. Liu YC, Blair EM. Predicted birthweight for singletons and twins. Twin Res. 2002;5(6):529–537. doi: 10.1375/twin.5.6.529.

  2. Alexander GR, Salihu HM. Perinatal Outcomes of Singleton and Multiple Births in the United States 1995–1998. In: Blickstein I, Keith LG, editors. Multiple Pregnancy: Epidemiology, Gestation and Perinatal Outcome. UK: Abingdon; 2005. pp. 3–10.

  3. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807–1816. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66478-1.

  4. Bower C, Hansen M. Assisted reproductive technologies and birth outcomes: overview of recent systematic reviews. Reprod Fertil Dev. 2005;17(3):329–333. doi: 10.1071/RD04095.

  5. Henningsen AK, Pinborg A, Lidegaard Ø, Vestergaard C, Forman JL, Nyboe Andersen A. Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study. Fertil Steril. 2011;95(3):959–963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1075.

  6. Sazonova A, Källen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric outcome after in vitro fertilization with single or double embryo transfer. Hum Reprod. 2011;26(2):442–450. doi: 10.1093/humrep/deq325.

  7. Schieve LA, Meikle SF, Ferre C, Peterson HB, Jeng G, Wilcox LS. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med. 2002;346(10):731–737. doi: 10.1056/NEJMoa010806

  8. Källén B, Finnström O, Nygren KG, Olausson PO. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril. 2005;84(3):605–610. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.035.

  9.  Martin J, Hamilton B, Sutton P, Ventura S, Menacker F, Kirmeyer S, Mathews T. Births: final data for 2006. Natl Vital Stat Rep. 2009;57(7):1–104.

  10. Sunderam S, Chang J, Flowers L, Kulkarni A, Sentelle G, Jeng G, Macaluso M. Assisted reproductive technology surveillance—United States, 2006. Morb Mortal Wkly Rep. 2009;58:1–25. 

  11. de Mouzon J, Goossens V, Bhattacharya S, Castilla JA, Ferraretti AP, Korsak V, Kupka M, Nygren KG, Nyboe Andersen A. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2010;25(8):1851–1862. doi: 10.1093/humrep/deq124.

  12. http://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2015.pdf

  13. Gerris J. Single-embryo transfer versus multiple-embryo transfer. Reprod Biomed Online. 2009;18(s2):s63–s70. doi: 10.1016/S1472-6483(10)60451-8.

  14. Kjellberg AT, Carlsson P, Bergh C. Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and paediatric outcome and a cost-effectiveness analysis. Hum Reprod. 2006;21(1):210–216. doi: 10.1093/humrep/dei298. 

  15. Papanikolaou EG, Kolibianakis EM, Tournaye H, Venetis CA, Fatemi H, Tarlatzis B, Devroey P. Live birth rates after transfer of equal number of blastocysts or cleavage-stage embryos in IVF. A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2008;23(1):91–99. doi: 10.1093/humrep/dem339.

  16. Bower C, Hansen M. Assisted reproductive technologies and birth outcomes: overview of recent systematic reviews. Reprod Fertil Dev. 2005;17(3):329–333. doi: 10.1071/RD04095.

  17. Henningsen AK, Pinborg A, Lidegaard Ø, Vestergaard C, Forman JL, Nyboe Andersen A. Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study. Fertil Steril. 2011;95(3):959–963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1075.

  18. Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, von Düring V, Skjaerven R, Gunnell D, Vatten LJ. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet. 2008;372(9640):737–743. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61041-7. 

  19. Hayashi M, Nakai A, Satoh S, Matsuda Y. Adverse obstetric and perinatal outcomes of singleton pregnancies may be related to maternal factors associated with infertility rather than the type of assisted reproductive technology procedure used. Fertil Steril. 2012;98(4):922–928. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.049. 

  20. Hayashi M, Nakai A, Satoh S, Matsuda Y. Adverse obstetric and perinatal outcomes of singleton pregnancies may be related to maternal factors associated with infertility rather than the type of assisted reproductive technology procedure used. Fertil Steril. 2012;98(4):922–928. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.049.

  21. Tararbit K, Houyel L, Bonnet D, de Vigan C, Lelong N, Goffinet F, Khoshnood B. Risk of congenital heart defects associated with assisted reproductive technologies: a population-based evaluation. Eur Heart J. 2011;32(4):500–508. doi: 10.1093/eurheartj/ehq440.

  22. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, van Essen P, Priest K, Scott H, Haan EA, Chan A. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2012;366(19):1803–1813. doi: 10.1056/NEJMoa1008095.

  23. Wen J, Jiang J, Ding C, Dai J, Liu Y, Xia Y, Liu J, Hu Z. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril. 2012;97(6):1331–1337. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.02.053.

  24. Yan J, Huang G, Sun Y, Zhao X, Chen S, Zou S, Hao C, Quan S, Chen ZJ. Birth defects after assisted reproductive technologies in China: analysis of 15405 offspring in seven centers (2004 to 2008) Fertil Steril. 2011;95(1):458–460. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.024.

  25. Rimm AA, Katayama AC, Diaz M, Katayama KP. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet. 2004;21(12):437–443. doi: 10.1007/s10815-004-8760-8.

  26.  Rimm AA, Katayama AC, Katayama KP. A meta-analysis of the impact of IVF and ICSI on major malformations after adjusting for the effect of subfertility. J Assist Reprod Genet. 2011;28(8):699–705. doi: 10.1007/s10815-011-9583-z.

  27. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, van Essen P, Priest K, Scott H, Haan EA, Chan A. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2012;366(19):1803–1813. doi: 10.1056/NEJMoa1008095.

  28. Lie RT, Lyngstadaas A, Ørstavik KH, Bakketeig LS, Jacobsen G, Tanbo T. Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF-methods: a meta-analysis. Int J Epidemiol. 2005;34(3):696–701. doi: 10.1093/ije/dyh363.

  29. Basatemur E, Shevlin M, Sutcliffe A. Growth of children conceived by IVF and ICSI up to 12 years of age. Reprod Biomed Online. 2010;20(1):144–149. doi: 10.1016/j.rbmo.2009.10.006.

  30. Lee SH, Lee MY, Chiang TL, Lee MS, Lee MC. Child growth from birth to 18 months old born after assisted reproductive technology—results of a national birth cohort study. Int J Nurs Stud. 2010;47(9):1159–1166. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2010.02.006.

  31. Woldringh GH, Hendriks JC, van Klingeren J, van Buuren S, Kollée LA, Zielhuis GA, Kremer JA. Weight of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection singletons in early childhood. Fertil Steril. 2011;95(8):2775–2777. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.037. 

  32. Miles HL, Hofman PL, Peek J, Harris M, Wilson D, Robinson EM, Gluckman PD, Cutfield WS. In vitro fertilization improves childhood growth and metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3441–3445. doi: 10.1210/jc.2006-2465.

  33. Makhoul IR, Tamir A, Bader D, Rotschild A, Weintraub Z, Yurman S, Reich D, Bental Y, Jammalieh J, Smolkin T, et al. In vitro fertilisation and use of ovulation enhancers may both influence childhood height in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94(5):F355–F359. doi: 10.1136/adc.2008.144402.

  34. de Schepper J, Belva F, Schiettecatte J, Anckaert E, Tournaye H, Bonduelle M. Testicular growth and tubular function in prepubertal boys conceived by intracytoplasmic sperm injection. Horm Res. 2009;71(6):359–363. doi: 10.1159/000223421.

  35. Belva F, Bonduelle M, Schiettecatte J, Tournaye H, Painter RC, Devroey P, de Schepper J. Salivary testosterone concentrations in pubertal ICSI boys compared with spontaneously conceived boys. Hum Reprod. 2011;26(2):438–441. doi: 10.1093/humrep/deq345.

  36. Belva F, Roelants M, Painter R, Bonduelle M, Devroey P, de Schepper J. Pubertal development in ICSI children. Hum Reprod. 2012;27(4):1156–1161. doi: 10.1093/humrep/des001.

  37. Knoester M, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, van der Westerlaken LA, Walther FJ, Veen S. Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons. Fertil Steril. 2008;89(5):1133–1146. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.04.049.

  38. Beydoun H, Sicignano N, Beydoun M, Matson D, Bocca S, Stadtmauer L, Oehninger S. A cross-sectional evaluation of the first cohort of young adults conceived by in vitro fertilization in the United States. Fertil Steril. 2010;94(6):2043–2049. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.12.023.

  39. Källén B, Finnström O, Nygren KG, Olausson PO. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril. 2005;84(3):605–610. doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.035.

  40. Ludwig AK, Katalinic A, Thyen U, Sutcliffe AG, Diedrich K, Ludwig M. Physical health at 5.5 years of age of term-born singletons after intracytoplasmic sperm injection: results of a prospective, controlled, single-blinded study. Fertil Steril. 2009;91(1):115–124. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.037.

  41. Ceelen M, van Weissenbruch MM, Vermeiden JP, van Leeuwen FE, Delemarre-van de Waal HA. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1682–1688. doi: 10.1210/jc.2007-2432.

  42. Wikstrand MH, Niklasson A, Strömland K, Hellström A. Abnormal vessel morphology in boys born after intracytoplasmic sperm injection. Acta Paediatr. 2008;97(11):1512–1517. doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.00959.x.

  43. Hvidtjørn D, Schieve L, Schendel D, Jacobsson B, Svaerke C, Thorsen P. Cerebral palsy, autism spectrum disorders, and developmental delay in children born after assisted conception: a systematic review and meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(1):72–83. doi: 10.1001/archpediatrics.2008.507.

  44. Ponjaert-Kristoffersen I, Bonduelle M, Barnes J, Nekkebroeck J, Loft A, Wennerholm UB, Tarlatzis BC, Peters C, Hagberg BS, Berner A, et al. International collaborative study of intracytoplasmic sperm injection-conceived, in vitro fertilization-conceived, and naturally conceived 5-year-old child outcomes: cognitive and motor assessments. Pediatrics. 2005;115(3):e283–e289. doi: 10.1542/peds.2004-1445.

  45. Tsai CC, Huang FJ, Wang LJ, Lin YJ, Kung FT, Hsieh CH, Lan KC. Clinical outcomes and development of children born after intracytoplasmic sperm injection (ICSI) using extracted testicular sperm or ejaculated extreme severe oligo-astheno-teratozoospermia sperm: a comparative study. Fertil Steril. 2011;96(3):567–571. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.06.080.

  46. Wagenaar K, van Weissenbruch MM, van Leeuwen FE, Cohen-Kettenis PT, Delemarre-van de Waal HA, Schats R, Huisman J. Self-reported behavioral and socioemotional functioning of 11- to 18-year-old adolescents conceived by in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011;95(2):611–616. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.04.076.

  47. Leunens L, Celestin-Westreich S, Bonduelle M, Liebaers I, Ponjaert-Kristoffersen I. Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children. Hum Reprod. 2008;23(1):105–111. doi: 10.1093/humrep/dem257.

  48. Xing LF, Qu F, Qian YL, Zhang FH, Zhu YM, Xu XF. The social adaptation of children born after ICSI compared with IVF-conceived children: a study from China. J Obstet Gynaecol. 2011;31(8):751–753. doi: 10.3109/01443615.2011.606937.

  49. Knoester M, Helmerhorst FM, van der Westerlaken LA, Walther FJ, Veen S Leiden Artificial Reproductive Techniques Follow-up Project (L-art-FUP) Matched follow-up study of 5–8-year-old ICSI singletons: child behaviour, parenting stress and child (health-related) quality of life. Hum Reprod. 2007;22(12):3098–3107. doi: 10.1093/humrep/dem261.

  50. Zachor DA, Ben Itzchak E. Assisted reproductive technology and risk for autism spectrum disorder. Res Dev Disabil. 2011;32(6):2950–2956. doi: 10.1016/j.ridd.2011.05.007.

  51. Williams CL, Bunch KJ, Stiller CA, Murphy MF, Botting BJ, Wallace WH, Davies M, Sutcliffe AG. Cancer risk among children born after assisted conception. N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19):1819-27. doi: 10.1056/NEJMoa1301675.

  52. Marees T, Dommering CJ, Imhof SM, Kors WA, Ringens PJ, van Leeuwen FE, Moll AC. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum Reprod. 2009;24(12):3220–3224. doi: 10.1093/humrep/dep335.

  53. Foix-L′Hélias L, Aerts I, Marchand L, Lumbroso-le Rouic L, Gauthier-Villars M, Labrune P, Bouyer J, Doz F, Kaminski M. Are children born after infertility treatment at increased risk of retinoblastoma? Hum Reprod. 2012;27(7):2186–2192. doi: 10.1093/humrep/des149.

  54. Puumala SE, Ross JA, Feusner JH, Tomlinson GE, Malogolowkin MH, Krailo MD, Spector LG. Parental infertility, infertility treatment and hepatoblastoma: a report from the Children’s Oncology Group. Hum Reprod. 2012;27(6):1649–1656. doi: 10.1093/humrep/des109.

  55. Wu C, Morris JR. Genes, genetics, and epigenetics: a correspondence. Science. 2001;293(5532):1103–1105. doi: 10.1126/science.293.5532.1103.

  56. Koerner MV, Barlow DP. Genomic imprinting—an epigenetic gene-regulatory model. Curr Opin Genet Dev. 2010;20(2):164–170. doi: 10.1016/j.gde.2010.01.009.

  57. Tomizawa S, Sasaki H. Genomic imprinting and its relevance to congenital disease, infertility, molar pregnancy and induced pluripotent stem cell. J Hum Genet. 2012;57(2):84–91. doi: 10.1038/jhg.2011.151.

  58. Laprise SL. Implications of epigenetics and genomic imprinting in assisted reproductive technologies. Mol Reprod Dev. 2009;76(11):1006–1018. doi: 10.1002/mrd.21058.

  59. Horsthemke B, Ludwig M. Assisted reproduction: the epigenetic perspective. Hum Reprod Update. 2005;11(5):473–482. doi: 10.1093/humupd/dmi022.

  60. Bowdin S, Allen C, Kirby G, Brueton L, Afnan M, Barratt C, Kirkman-Brown J, Harrison R, Maher E, Reardon W. A survey of assisted reproductive technology births and imprinting disorders. Hum Reprod. 2007;22(12):3237–3240. doi: 10.1093/humrep/dem268.

  61. Sutcliffe AG, Peters CJ, Bowdin S, Temple K, Reardon W, Wilson L, Clayton-Smith J, Brueton LA, Bannister W, Maher ER. Assisted reproductive therapies and imprinting disorders—a preliminary British survey. Hum Reprod. 2006;21(4):1009–1011. doi: 10.1093/humrep/dei405.

  62. Lidegaard O, Pinborg A, Andersen A. Imprinting diseases and IVF: Danish national IVF cohort study. Hum Reprod. 2005;20(4):950–954. doi: 10.1093/humrep/deh714.

  63. Tierling S, Souren NY, Gries J, Loporto C, Groth M, Lutsik P, Neitzel H, Utz-Billing I, Gillessen-Kaesbach G, Kentenich H, et al. Assisted reproductive technologies do not enhance the variability of DNA methylation imprints in human. J Med Genet. 2010;47(6):371–376. doi: 10.1136/jmg.2009.073189. 

  64. Li L, Wang L, Le F, Liu X, Yu P, Sheng J, Huang H, Jin F. Evaluation of DNA methylation status at differentially methylated regions in IVF-conceived newborn twins. Fertil Steril. 2011;95(6):1975–1979. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.173.

  65. Puumala SE, Nelson HH, Ross JA, Nguyen RH, Damario MA, Spector LG. Similar DNA methylation levels in specific imprinting control regions in children conceived with and without assisted reproductive technology: a cross-sectional study. BMC Pediatr. 2012;12(1):33. doi: 10.1186/1471-2431-12-33.

  66. Rancourt RC, Harris HR, Michels KB. Methylation levels at imprinting control regions are not altered with ovulation induction or in vitro fertilization in a birth cohort. Hum Reprod. 2012;27(7):2208–2216. doi: 10.1093/humrep/des151.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

© 2017 «Репродуктолог Лапшихин А.А.». Россия, Москва.

Сайт создан на Wix.com

 

Все права защищены.

 

При использовании материалов ссылка на сайт lapshikhin.com обязательна.

Пишите мне по любому вопросу: